近年来，通过激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击，引领全球研发热潮的PD-1类药物创造了不少医学奇迹。但由于癌症的种类和个体差异，依然有大量患者疗效不佳或耐药。卸掉免疫的一个刹车还不够？是时候给抗肿瘤免疫的火焰通一罐“纯氧”了。科研者的目光正投向下一波热门领域——
细胞因子（Cytokines）
2023年7月，谈球吧体育药业与谈球吧体育再明的科研团队，同时也作为神经与肿瘤药物研发全国重点实验室的抗肿瘤药物课题组，在知名期刊Frontiers in Immunology（IF：8.786）发表综述《Engineering cytokines for cancer immunotherapy: a systematic review 》 ，盘点了当下全球最新、最全的工程化细胞因子用于肿瘤免疫治疗的技术方法和行业格局。
细胞因子如何改造为抗癌利器？哪些细胞因子已经在路上？它们是否能如PD-1般成功？我们采访了综述的作者团队，请他们进行科普解答。
细胞因子：免疫 “调兵遣将”的庞大体系
Q：什么是细胞因子？其抗肿瘤的优劣势是什么？
A：细胞因子是主要由免疫细胞释放的信号大分子，如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等，介导白细胞间的相互作用，调控免疫应答。它们是免疫系统中的“火漆军令”，负责调兵遣将，作用强，且往往遍及全身。目前仅白介素类（IL）编号已经超过40，其介导的生物学效应也各不相同，可见细胞因子是一个庞大而复杂的体系。
早有科学家想到利用这种“上古神器”来抵御癌症。早在1984年，IL-2就治愈过转移性黑色素瘤患者，在其他治疗都无效后，这位33岁女患者被输注了大剂量重组IL-2，奇迹般地观察到肿瘤完全消失，并且又活了29年都未复发。因此IL-2被誉为最早的免疫治疗药物。随后几年，干扰素α-2b和白介素2商业化产品相继问世，但因总体效率和安全性不佳，药物临床应用受到限制。
细胞因子直接作为抗肿瘤药物的困难在于：半衰期太短、需要很大剂量、作用过于广泛，从而可能造成严重系统性毒性，以及抗肿瘤疗效不佳等。随着蛋白质工程技术的发展，我们有很多手段，可以改造这些分子，有望突破以上限制。因此，制药界正在重拾对细胞因子的信心，基于工程化细胞因子治疗药物的开发正在全球如火如荼地展开。
Q：细胞因子在肿瘤免疫治疗中的开发前景如何，有望赶超PD-1吗？
A：前景看好。PD-1等免疫检查点只是复杂免疫系统中的一个调控点，把这个刹车解除，就已释放了一波令人惊讶的力量。PD-1的成功告诉我们免疫具有洪荒之力，但需要学会驾驭。细胞因子是免疫系统中直接调兵遣将的信号弹，效果强大，有望克服PD-1相关耐药性。
对产业界来说，细胞因子是极复杂而微妙的系统，也是值得挖掘的宝库。相关药物的开发必须以对肿瘤微环境和细胞因子生物学的深刻理解为前提，并以差异化的临床需求为指导，避免此前PD-1的“扎堆”。不断改进的工程化设计正在将细胞因子改造成高效低毒，并能靶向肿瘤微环境的抗肿瘤利器。未来与免疫检查点抑制剂、CAR-T疗法、基因疗法协同，很可能会有颠覆性的疗效。
工程化改造：研发“八仙过海”的火热格局
A：蛋白质工程是分子层面的微观工程，技术门槛比筑路造桥的土木工程有过之而无不及。科研人员对编码细胞因子蛋白质的基因进行设计，再通过工程载体细胞或细菌表达出来。被改造过的细胞因子具有大部分原有活性，但又因为改变或增加了新的结构而优化了生物学性能，更适合作为一种治疗药物。
我们查阅了200多篇文献，列举了最常见的20多种细胞因子工程化思路，如图。
（A-B）点位突变可以改变细胞因子对不同免疫细胞的亲和力，使其具有对肿瘤微环境的选择性；（C-D）PEG/多聚体修饰、HSA融合等方法可以显著延长半衰期，而非天然细胞因子那样，半小时内就被代谢了；（E）Fc融合技术除延长半衰期，还可带来Fc介导的额外生物学效应；（F）免疫细胞因子技术是将细胞因子与抗体分子融合，主要目的是增强靶向性；（G）细胞因子前药增加了一个“遮蔽”结构，让细胞因子只在肿瘤微环境条件下可以被水解暴露出来，避免在外周造成巨大的副作用，让细胞因子的免疫效应更加精准；（H）其他方法包括CAR-T细胞膜负载细胞因子、外泌体锚定细胞因子、氢氧化铝结合的细胞因子、细胞负载的多聚物封装细胞因子等等，目的主要是增强靶向性，达到减毒增效的目的。
Q：哪些工程化细胞因子药物值得重点关注？
A：综述中，我们详解了白介素家族、干扰素和肿瘤坏死因子α等共9种常见细胞因子（IL-2，IL-15，IL-7，IL-21，IL-10，IL-12，IL-18，IFNs，TNF-α）的工程化开发格局，其中最热门的是IL-2、IL-15和IL-12。
对IL-2的开发是一个“向左走”还是“向右走”的选择，既可利用其促进免疫效应，开发为抗肿瘤药物，也可以利用其激活Treg并抑制免疫过度活化效应，开发为自身免疫疾病治疗药物。
全球制药界更多选择“向左走”。目前我们能查到的已上市及进入临床阶段的IL-2抗肿瘤项目至少有23家，最快的已经在III期临床，其中不乏跨国巨头。各家采用工程化方法进行减毒增效或者延长半衰期，也是“八仙过海各显神通”，可见未来市场竞争格局相当激烈。
谈球吧体育药业对该分子的开发则选择“向右走”。谈球吧体育药业的Treg偏好型IL-2突变融合蛋白SIM0278，能够选择性活化Treg细胞，而不激活效应T细胞或NK细胞，从而治疗自身免疫疾病。该项目已在中国获批进入临床研究，海外开发及商业化的权益也已独家授权给西班牙Almirall公司。
IL-2与IL-15的信号通路
全球目前有十余种工程化IL-15肿瘤药物处于临床开发阶段，走得最快的是ImmunityBio的N-803已提交BLA，或许很快能够成为首个商业化的工程化细胞因子。谈球吧体育再明正处于临床I期的SIM0237是一款PD-L1/IL-15双功能蛋白，PD-L1带来肿瘤微环境的靶向性，解除PD-1/PD-L1通路对T细胞的免疫抑制作用，突变减活的IL-15端则降低了毒性，增大治疗窗，Fc又额外增加了IL-15的半衰期，在临床前研究中表现优异，具有Best-In-Class潜力，期待其临床转化成功。
IL-12的信号通路
最后，这篇综述在全面梳理了当前各类细胞因子在全球抗肿瘤领域的开发策略与格局的同时，也加入了我们对细胞因子如何参与肿瘤微环境精准调控的思考，详见综述原文，希望为更多人带来启发。